עגנון נולד ב-1887 בשם שמואל יוסף צ’צ’קס בעיירה בוצ’אץ’ שבגליציה המזרחית, הנמצאת היום בתחומי אוקראינה. בילדותו קיבל חינוך יהודי מסורתי, ובהיותו בן שלוש נשלח ללמוד ב”חדר”. בהיותו בן תשע, כאשר גילה יכולת לימוד יוצאת דופן, החל ללמוד ספרות ושפות זרות אצל מורים פרטיים. את שירו הראשון כתב כשהיה בן חמש, שיר געגוע לאביו:

ב- 1908 עזב עגנון את משפחתו ואת העיירה שבה נולד ועלה לארץ־ישראל עם חלוצי העלייה השנייה. בהגיעו לנמל יפו התוודע להווי החיים של החלוצים הצעירים, גברים ונשים חדורי רוח ציונית, שרחקו מבתי ההורים בגולה. הדים לחוויותיו מאותם ימים אפשר למצוא ברבים מסיפוריו, ובעיקר ביצירתו הגדולה “תמול שלשום”. ביפו שכר לו עגנון חדר קטן, שבו הסתגר והתמסר למלאכת הכתיבה במטרה להגשים את ייעודו ולהיות לסופר עברי חשוב.

עם הגיעו לארץ־ישראל פרסם הסופר הצעיר, בכתב העת “העומר”, סיפור ראשון בשם “עגונות”. הוא חתם עליו בשם העט ש”י עגנון, שהיה מאז לשמו הרשמי בעברית. הסיפור, השוזר בהצלחה שפה מדרשית ותכנים מודרניים, זכה לביקורות אוהדות ביפו ובקרב סופרים ומשוררים עבריים חשובים כמו י”ח ברנר וח”נ ביאליק, וביסס את מעמדו של עגנון ככוכב עולה בשמי הספרות העברית.

בגרמניה הכיר עגנון את אסתר מרקס, בתו של בנקאי עשיר, והציע לה נישואין. שנה לאחר נישואיהם נולדה בתם הבכורה אמונה, וכעבור שנה נוספת נולד בנם שלום מרדכי, שאמו קראה לו חמדת על שם גיבורו האוטוביוגרפי ביותר של עגנון. אסתר היתה הקוראת הראשונה של כתבי עגנון. הוא קרא לה מסיפוריו והיא העירה עליהם, הקלידה אותם ואף שימשה כמגיהה. לימים לקחה על עצמה את התפקיד בתם אמונה, שדאגה לפרסומם של רבים מכתבי עגנון לאחר מותו. חלופת המכתבים ארוכת השנים בין אסתר לעגנון כונסה בספר “אסתרליין יקירתי”.

עגנון הוא הסופר הנחקר ביותר בספרות העברית, ומספר הספרים והמאמרים שיצאו לאור ועוסקים ביצירתו רב. בין חוקריו המובהקים ניתן למנות את ברוך קורצווייל, דב סדן, גרשון שקד, דן לאור, דן מירון, אבידב ליפסקר, הלל ויס, רומן כצמן, ניצה בן-דב, אריאל הירשפלד, מיכל ארבל, רוחמה אלבג, אילנה פרדס וחיים באר. חוקרים צעירים ממשיכים לעסוק ביצירתו של עגנון, ביניהם גלילי שחר, שירה חדד, יניב חג’בי, יונתן שגיב, עמרי בן יהודה ועוד.

ש”י עגנון נפטר ב-17 בפברואר 1970, י”א באדר א’ תש”ל והובא למנוחות בהלוויה ממלכתית בבית הקברות בהר הזיתים. (לסרטון ההלוויה)
ארכיונו של עגנון נמסר על ידי משפחתו לבית הספרים הלאומי בירושלים וביתו בשכונת תלפיות עבר לרשות עיריית ירושלים והפך לאתר מורשת לאומי הפתוח למבקרים.רחובות ומוסדות חינוך ותרבות בישראל נקראים על שמו של עגנון, וכן רחוב בבוצ’אץ’, עיר הולדתו שבאוקראינה ובבאד הומבורג בגרמניה, בה התגורר מספר שנים. סיפוריו של עגנון נלמדים בבתי הספר ומהווים השראה ליוצרים ואמנים. רבים מהם מומחזים עד היום, וסרטים אודותיו הוקרנו בטלוויזיה הישראלית. לדפדוף בגיליון הנובל בהארץ.   דיוקנו הודפס על גבי בולים ועל שטר של חמישים שקלים חדשים.   תקציר הומוריסטי של קורות חייו – הטלויזיה החינוכית בקובץ לפורים שהוציאה עיריית תל אביב בשנת 1933, כתב עגנון מעין פארודיה לכתובת המצבה על קברו: העתידי